Egzersiz ve Speksin

Fiziksel hareketsizlik veya sedanter davranış, yaşam kalitesini ve süresini olumsuz etkiler ve birçok hastalığa yol açar [1]. Öte yandan, fiziksel aktivite ve düzenli egzersiz, sağlığı çok yönlü olarak geliştirir, obezite, diyabet ve kanser de dahil olmak üzere çok sayıda hastalığın önlenmesi ve tedavisinde faydalı etkiler sağlar [2]. Bu etkiler arasında, iş yapabilme kapasitesinin artması, kas kütlesinin korunması ve yağ oranının azalması, kemik sağlığının gelişmesi, metabolik sağlığın artması (insülin duyarlılığında artış, kan lipid profilinde gelişme, inflamasyonda azalma vb.), bağışıklığın artması, psikolojik olarak kendini iyi hissetme hali, ilerleyen yaşlarda bilişsel fonksiyonların korunması vb. sayılabilir [1, 3, 4]. Egzersizin bu faydalı etkileri ve etki mekanizmalarına dair çok sayıda veri bulunmakla beraber her geçen gün egzersizin farklı etki mekanizmalarına yönelik yeni araştırma bulgularına ulaşılmaktadır [5].

Egzersiz sırasında artan enerji ihtiyacı organizma üzerinde ciddi düzeyde fizyolojik ve metabolik stres oluşturur. Bu stresin üstesinden gelebilmek veya tekrar eden stres koşullarından kendini koruyarak canlılığını devam ettirebilmek amacıyla organizma sistemik düzeyde adaptif bir yanıt oluşturur [6]. İlk kez 2003 yılında egzersize yanıt olarak iskelet kasından dolaşıma salınan interlökin 6’nın keşfedilmesinin ve iskelet kaslarının ihtiyaç duyduğu enerji substratlarının mobilizasyonunda görev aldığının belirlenmesinin ardından araştırmacılar egzersiz kaynaklı sistemik faktörler üzerine yoğunlaşmıştır [7]. Genel anlamda egzersize yanıt olarak dolaşıma salınan ve “egzerkin” olarak adlandırılan bu moleküllerin egzersizin bilinen multi-sistemik faydalarının temelinde yer aldığı belirtilmektedir [8]. Egzerkin olarak ifade edilen çok sayıda molekül literatürde yerini almış olsa da, halihazırda keşfedilmeyi bekleyen bir çok egzerkin adayı molekül olabileceği vurgulanmaktadır. Bu adaylardan biri de speksindir. Bu yazıda speksinin metabolik etkileri ve egzersize yanıtları sunulmuştur.

Speksin ve Metabolik Etkileri

İnsan genomunda biyoinformatik analizler sonucu tanımlanan ve nöropeptid Q (NPQ) olarak da adlandırılan speksin canlılarda yapısal olarak yer alan oldukça iyi korunmuş bir nöropeptiddir [9-11]. Speksin, beyin, kalp, özefagus, mide, karaciğer, yağ doku, bağırsak ve iskelet kası gibi santral ve periferal birçok farklı dokuda eksprese edilmektedir [9, 12]. Çok sayıda farklı doku ve organda ifade edilmesi speksinin farklı fizyolojik ve patolojik süreçlerle yakın ilişki içerisinde olabileceğini göstermektedir [11]. Gerçekten de speksinin; intestinal düz kas hücrelerinin kasılmasını uyararak bağırsak hareketliliğini artırdığı [13], adrenokortikal hücre proliferasyonunu inhibe ettiği [14], ağrı duyarlılığını azalttığı [15] ve renal/kardiyovasküler fonksiyonları düzenlediği [16] gösterilmiştir. Bu etkilerinin yanı sıra glukoz ve lipid metabolizmasının düzenlenmesinde de önemli rolü olabileceği düşünülmektedir. Nitekim obez bireylerde omental ve subkutan yağ dokusunda speksin gen ekspresyonu on beş kat azalmıştır [17]. Tip 2 diyabetik bireylerde ise dolaşımdaki speksin düzeylerinin azaldığı ve speksin düzeyi ile açlık kan glukozu ve HbA1c arasında negatif korelasyon gözlendiği belirtilmiştir [18]. Ayrıca dolaşımdaki speksin düzeylerinin obez çocuklarda [19] ve metabolik sendromlu bireylerde azaldığı [20], mide ameliyatı olan obez bireylerde ise ameliyat sonrası yağ kütlesindeki azalmaya bağlı olarak arttığı ortaya konmuştur [21, 22].

Speksinin organizma üzerindeki etkileri daha detaylı incelendiğinde ise, genetik manipulasyon yoluyla speksin geni silinen zebra balıklarının normal olanlara göre iştah, yem tüketimi ve serum glukoz, trigliserit ve kolesterol düzeylerinin arttığı, speksin enjeksiyonunun ise bu olumsuz etkileri pozitif anlamda düzenlediği bildirilmiştir [23]. Yüksek yağlı diyet ile beslenen obez sıçanlarda ise speksin enjeksiyonunun besin tüketimini %32 düzeyinde azalttığı, vücut ağırlığında düşüşe yol açtığı ve buna karşın bu etkilerini, tat duyusunda ve öğün düzeninde herhangi bir değişikliğe yol açmaksızın gerçekleştirdiği gösterilmiştir [17]. Aynı çalışmada, farelere speksin enjeksiyonunun ise oksijen tüketimini ve fiziksel aktivite süresini artırdığı, solunum değişim oranını azalttığı ve bu etkisi nedeniyle yağ oksidasyonunda etkin rol oynayabileceği ortaya konmuştur [17]. Benzer şekilde speksinin insülin direnci üzerine etkisinin araştırıldığı bir başka çalışmada ise, obez farelere speksin enjeksiyonunun vücut ağırlığını azaltıcı etkisinin yanı sıra HOMA-IR değerini anlamlı olarak düşürdüğü belirtilmiştir [24, 25]. Bu açıdan bakıldığında, speksinin yarattığı etkilerin egzersizin genel anlamda oluşturduğu etkilerle örtüştüğü ve egzersiz ile speksin arasında bir ilişkinin olabileceği anlaşılmaktadır. Bu çerçevede egzersizin speksin üzerine etkileri merak konusu olmakla beraber bu alandaki çalışmalar henüz sınırlıdır. Mevcut literatür kapsamında akut ve kronik egzersizin speksin düzeylerine etkisini inceleyen çalışmaların bulguları aşağıda özetlenmiştir.

Akut Egzersizin Speksin Üzerine Etkileri

Akut egzersizin speksin üzerindeki etkisinin araştırıldığı çalışmaların sayısı oldukça azdır. Bu çalışmalardan biri, aşırı kilolu/obez bireylerde kalp atım rezervinin %55-59’unda sabah ve akşam yapılan akut aerobik egzersizin speksin düzeylerini artırdığı fakat bu artışın istatistiksel olarak anlamlı olmadığını göstermiştir [26]. Benzer şekilde maksimum efor ile gerçekleştirilen akut sprint interval egzersizi aktif genç erkeklerde speksin düzeylerinde herhangi bir değişikliğe yol açmamıştır [27]. Her iki çalışmada da akut egzersizden hemen sonra alınan kan örneklerinde speksin düzeylerine incelenmiş, ancak egzersiz sonrası uzun zaman dilimindeki etkileri değerlendirilmemiştir. Laboratuvarımızda sıçanlarda gerçekleştirdiğimiz çalışmada, akut koşu egzersizini takiben plazma ve dokularda (iskelet kası, karaciğer ve adipoz doku) speksin düzeylerinin anlamlı ölçüde arttığı belirlenmiştir (yayınlanmamış veri). Elde ettiğimiz verilerin, literatürde sınırlı sayıdaki egzersiz-speksin ilişkisini araştıran çalışmalara katkı sağlayacağını ve ilerleyen çalışmalara kaynak oluşturacağını düşünüyoruz.

Kronik Egzersizin Speksin Üzerine Etkileri

Kronik egzersizin speksin üzerine etkilerinin incelendiği çalışmalarda obez-diyabetik ve obez-diyabetik olmayan bireylerde maksimal kalp atım hızının %65-80’ininde üç ay süreyle yapılan aerobik ve direnç egzersizlerinin bazal plazma speksin düzeylerini artırdığı gösterilmiştir [28]. Benzer şekilde T2D bireylerde 12 hafta süreyle kalp atım rezervinin %70’inde gerçekleştirilen koşu egzersizinde speksin düzeylerinin anlamlı düzeyde arttığı belirtilmiştir [29]. Egzersizin doku düzeyinde speksin üzerine etkisinin incelendiği hayvan çalışmalarında, kısa dönem (3-4 hafta) yüzme ve koşu egzersizlerinin farelerde adipoz doku ve iskelet kaslarında speksin düzeylerini artırdığı gösterilmiştir [30, 31].

Özetle, speksinin besin alımını azalttığı, yağ oksidasyonu ve enerji harcamasını artırdığı, kan lipid profilini ve insülin duyarlılığını geliştirdiği, vücut ağırlığı kaybını artırdığına yönelik bulgular mevcut olmakla beraber terapatik etkinliğine yönelik kesin sonuçlara varmak için henüz erkendir. Benzer şekilde egzersizin farklı dokularda speksin düzeylerine etkisi konusunda kesin bir sonuca varabilmek için de çalışmalar oldukça sınırlıdır. Bununla beraber mevcut çalışmalar kronik egzersizin speksin düzeylerinde artışa yol açtığına işaret etmektedir. Akut egzersizin speksin düzeyine etkileri konusunda ise çelişkili bulgular mevcuttur. Bu farklılığın kaynağı araştırmaların yöntemlerindeki farklılıklardan (insan ve hayvan çalışmaları, sağlık ve hastalık koşulları, egzersizin süresi, şiddeti ve tipi, doku örneğinin egzersizden ne kadar süre sonra incelendiği vb.) olabilir.

Öte yandan, sağlığın korunması ve geliştirilmesinde egzersiz en etkin yöntemlerden biri olmaya devam ederken, egzersizin yarattığı moleküler değişimleri temel alarak tasarlanan egzersiz mimetiklerinin geliştirilmesi her geçen gün artan hareketsiz yaşam tarzı ve kronik hastalıklarla mücadelede farmasötik bir alternatif olabilir. Sağlık üzerindeki etkileri ve egzersize yanıtı dikkate alındığında speksinin egzersiz mimetik adayı bir molekül olarak egzersiz yapamayan hasta ve yaşlı bireylerde alternatif bir seçenek olabileceğini düşündürmektedir. Speksinin metabolik etkileri ve mevcut kanıtlar doğrultusunda egzersize yanıtları dikkate alındığında bu alandaki araştırmaların artırılmasının yararlı olacağı kanısındayız.

Açıklama: Desteklerinden dolayı TÜBİTAK’a teşekkür ederiz (proje no: 221S348).

Kaynaklar

1. Booth, F.W., C.K. Roberts, and M.J. Laye, Lack of exercise is a major cause of chronic diseases. Compr Physiol, 2012. 2(2): p. 1143-211.
2. Booth, F.W., et al., Role of Inactivity in Chronic Diseases: Evolutionary Insight and Pathophysiological Mechanisms. Physiol Rev, 2017. 97(4): p. 1351-1402.
3. Kirwan, J.P., et al., Exercise in the Prevention and Treatment of Type 2 Diabetes. Compr Physiol, 2023. 13(1): p. 1-27.
4. Qiu, Y., et al., Exercise sustains the hallmarks of health. J Sport Health Sci, 2023. 12(1): p. 8-35.
5. Chow, L.S., et al., Exerkines in health, resilience and disease. Nat Rev Endocrinol, 2022. 18(5): p. 273-289.
6. Hawley, J.A., et al., Integrative biology of exercise. Cell, 2014. 159(4): p. 738-49.
7. Febbraio, M.A. and B.K. Pedersen, Muscle-derived interleukin-6: mechanisms for activation and possible biological roles. FASEB J, 2002. 16(11): p. 1335-47.
8. Safdar, A., A. Saleem, and M.A. Tarnopolsky, The potential of endurance exercise-derived exosomes to treat metabolic diseases. Nat Rev Endocrinol, 2016. 12(9): p. 504-17.
9. Mirabeau, O., et al., Identification of novel peptide hormones in the human proteome by hidden Markov model screening. Genome Res, 2007. 17(3): p. 320-7.
10. Sonmez, K., et al., Evolutionary sequence modeling for discovery of peptide hormones. PLoS Comput Biol, 2009. 5(1): p. e1000258.
11. Lv, S.Y., et al., Emerging Roles of NPQ/Spexin in Physiology and Pathology. Front Pharmacol, 2019. 10: p. 457.
12. Liu, Y., et al., Spexin protects cardiomyocytes from hypoxia-induced metabolic and mitochondrial dysfunction. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 2020. 393(1): p. 25-33.
13. Lin, C.Y., et al., Spexin Enhances Bowel Movement through Activating L-type Voltage-dependent Calcium Channel via Galanin Receptor 2 in Mice. Sci Rep, 2015. 5: p. 12095.
14. Rucinski, M., et al., Expression of the spexin gene in the rat adrenal gland and evidences suggesting that spexin inhibits adrenocortical cell proliferation. Peptides, 2010. 31(4): p. 676-82.
15. Moazen, P., et al., Synergistic effect of spexin and progesterone on pain sensitivity attenuation in ovariectomized rats. Clin Exp Pharmacol Physiol, 2018. 45(4): p. 349-354.
16. Toll, L., et al., Peptides derived from the prohormone proNPQ/spexin are potent central modulators of cardiovascular and renal function and nociception. FASEB J, 2012. 26(2): p. 947-54.
17. Walewski, J.L., et al., Spexin is a novel human peptide that reduces adipocyte uptake of long chain fatty acids and causes weight loss in rodents with diet-induced obesity. Obesity (Silver Spring), 2014. 22(7): p. 1643-52.
18. Gu, L., et al., Spexin peptide is expressed in human endocrine and epithelial tissues and reduced after glucose load in type 2 diabetes. Peptides, 2015. 71: p. 232-9.
19. Kumar, S., et al., Decreased Circulating Levels of Spexin in Obese Children. J Clin Endocrinol Metab, 2016. 101(7): p. 2931-6.
20. Al-Daghri, N.M., et al., Spexin Levels Are Associated with Metabolic Syndrome Components. Dis Markers, 2018. 2018: p. 1679690.
21. Kumar, S., et al., Roux-en-Y gastric bypass surgery in youth with severe obesity: 1-year longitudinal changes in spexin. Surg Obes Relat Dis, 2018. 14(10): p. 1537-1543.
22. Atabey, M., et al., Short-term changes and correlations of plasma spexin, kisspeptin, and galanin levels after laparoscopic sleeve gastrectomy. Surg Today, 2021.
23. Zheng, B., et al., Spexin Suppress Food Intake in Zebrafish: Evidence from Gene Knockout Study. Sci Rep, 2017. 7(1): p. 14643.
24. Ge, J.F., et al., Regulation of Hepatocellular Fatty Acid Uptake in Mouse Models of Fatty Liver Disease with and without Functional Leptin Signaling: Roles of NfKB and SREBP-1C and the Effects of Spexin. Semin Liver Dis, 2016. 36(4): p. 360-372.
25. Wang, M., et al., Treatment with spexin mitigates diet-induced hepatic steatosis in vivo and in vitro through activation of galanin receptor 2. Mol Cell Endocrinol, 2022: p. 111688.
26. Ceylan, H.I., O. Saygin, and U. Ozel Turkcu, Assessment of acute aerobic exercise in the morning versus evening on asprosin, spexin, lipocalin-2, and insulin level in overweight/obese versus normal weight adult men. Chronobiol Int, 2020. 37(8): p. 1252-1268.
27. Fathi, R., The effect of single session of interval aerobic exercise on serum spexin levels in active young men. J Sport Physiol Phys Activ, 2016. 10: p. 37-46.
28. Khadir, A., et al., Spexin as an indicator of beneficial effects of exercise in human obesity and diabetes. Scientific Reports, 2020. 10(1).
29. Mohammadi, A., et al., Effect of Exercise Training on Spexin Level, Appetite, Lipid Accumulation Product, Visceral Adiposity Index, and Body Composition in Adults With Type 2 Diabetes. Biol Res Nurs, 2022. 24(2): p. 152-162.
30. Leciejewska, N., et al., Spexin Promotes the Proliferation and Differentiation of C2C12 Cells In Vitro-The Effect of Exercise on SPX and SPX Receptor Expression in Skeletal Muscle In Vivo. Genes (Basel), 2021. 13(1).
31. Fang, P., et al., Exercise training rescues adipose tissue spexin expression and secretion in diet-induced obese mice. Physiol Behav, 2022. 256: p. 113958.